Zašto kolagenoze remete trudnoću ?
Sažetak
Povezanost autoimunih bolesti i neuspjeha trudnoća poznata je godinama. Povišena perinatalna smrtnost i smrtnost kao i pogoršanje bolesti kod majki u korelaciji je s regulacijom bolesti prije trudnoće, poremetnjama tijekom trudnoće, posebice s nakalemljenom gestozom i bubrežnom insuficijencijom i postojanjem ili odsutnošću antifosfolipidnih protutijela. Postojanje antifosfolipidnih protutijela danas se sve češće povezuje s habitualnim gubitkom trudnoća, neovisno o postojanju ili odsutnosti drugih komplikacija kolagenoze. Najpogubnije je postojanje antikardiolipinskih protutijela i lupus antikoagulanta, dok je značenje ostalih autoprotutijela koje se mogu susresti u bolesnica s kolagenozama ili antifosfolipidnim sindromom danas smatra manje istraženo. U radu se raspravlja o tijeku trudnoće poremećene kolagenozom i mogućnostima liječenja.
Summary
It is well known that certain autoimmune disorders are associated with pregnancy loss. Increased perinatal and maternal mortality as well as increased incidence of disease deterioration during pregnancy are correlated to preconceptual disease regulation, incidence of superimposed gestosis and renal failure and, recently, with some sorts of antiphospholipid antibodies. Indeed, investigators have attempted to establish an association between recurrent pregnancy loss and the presence of specific antibodies, irrespective of the presence of other clinical signs or complications of collagenosis. The most serious appears to be the presence of anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant while the significance of other autoantibodies that can be found appears to be much less defined. In the present paper pregnancy complicated by various collagenoses and therapeutic modalities are discussed.
Uvod
Kolagenoze, posebice sistemski lupus eritematodes (SLE) bolest je žena reprodukcijske dobi i stoga se nerijetko susreće u trudnoći. Najčešća je kolagenoza čiji je utjecaj na tijek i ishod trudnoće relativno dobro upoznat. Kao ni ostale kolagenoze ne remeti mogućnost zanošenja, no tijek i ishod trudnoće može biti značajno poremećen. Do prije 50 godina smrtnost majki bila je visoka zbog teških pogoršanja bolesti tijekom i posebice nakon završene trudnoće. Danas je učestalost teškog pogoršanja bolesti tijekom trudnoće rijetka zbog možda bolje kontrole bolesti ili nerijetke uspješne predkoncepcijske regulacije bolesti. Nema usuglašenosti stavova je li pogoršanje bolesti tijekom trudnoće češće no izvan nje. I dalje je medjutim čest spontani pobačaj, habitualni pobačaj, intrauterini zastoj rasta, prijevremeni porod, a perinatalna je smrtnost povišena. U novorodjenčadi može se razviti prolazni neonatalni lupus, srčani blok, aritmije, kožne manfestacije bolesti, trombocitopenija i poremetnje funkcije jetre.
Činitelji koji uvjetuju tijek trudnoće u bolesnice sa sistemskim lupus eritematodesom
Prema rezultatima brojnih studija ishod trudnoće ovisi o aktivnosti bolesti prije zanošenja, dobi i paritetu, prisutnosti antifosfolipidnih protutijela i evtl. postojećoj bubrežnoj insuficijenciji. Sama nefropatija, u koliko nema znakova bubrežne insuficijencije, a tijekom trudnoće se ne pogoršava, obično dopušta normalan ishod trudnoće. Medjutim, u bolesnica s lupus nefritisom, tijekom trudnoće javlja se hipertenzija i nakalemljena gestoza u više od 50% njih. Drži se da nije moguće razlikovati pogoršanje lupusne nefropatije i preeklampsiju. Zahvaćenost središnjeg živčanog sustava tijekom eklampsije katkad nije moguće razlikovati od lupusom uzrokovanih konvulzija. Jednako tako, pancitopenija može pratiti preeklampsiju i pogoršanje lupusa. Katkad u diferenciranju mogu pomoći naglo porasli titrovi protutijela ili pad vrijednosti komplementa što prati pogoršanje lupusa, a ne preeklampsiju. Osim toga, žene s pogoršanjem lupusa ne moraju imati hipertenziju, što je u preeklampsije gotovo pravilo. Tijek samog lupusa u trudnoći je nepredvidiv: može se pogoršati, ostati nepromijenjen, čak se i poboljšati. Medjutim, valja uvijek misliti na mogućnost pogoršanja koje može biti vrlo teško, čak smrtonosno. Posebno opasan je miokarditis, poliserozitis i pogoršanje bubrežne insuficijencije.
Trudnoću u žena s kolagenozom valja planirati, njen tijek pažljivo nadzorati, planirati porod u tercijarnom perinatalnom centru, a poželjno je da je vodi iskusan perinatolog. Tijek bolesti nadzire se odredjivanjem aktivnosti komponenti komplementa, odredjivanjem testova funkcije jetre i bubrega, praćenjem proteinurije i analizom sedimenta urina i odredjivanjem KKS. Potreban je pažljiv nadzor rasta i stanja djeteta. Valja znati da dijete može razviti konatalni lupus ili srčane aritmije. Uoči poroda rabe se uobičajeni testovi nadzora stanja djeteta. U koliko nema preeklampsije, a rast djeteta je uredan, obično je trudnoću moguće nastaviti do termina. Način poroda odredjuje se prema pravilima porodništva. U žena koje primaju kortikosteroide preporuča se u vrijeme poroda i prvih nekoliko dana nakon njega primijeniti kortikosteroide u visokim «stres» dozama.
Izgledi za uspješniji ishod trudnoće postoje:
- Kad je bolest inaktivna bar 6 mjeseci prije zanošenja
- Nema znakova nefropatije
- Ne razvije se nakalemljena gestoza
- Nema antifosfolipidnih protutijela
Prema rezultatima istraživanja Klinike, postojanje antifosfolipidnih protutijela najvažniji je prognostički pokazatelj ishoda trudnoće u žene koja boluje od sistemskog lupusa. Fetalna smrt nakon navršenih 12 tjedana trudnoće susreće se u ll% žena u kojih je uspjelo postići negativizaciju vrijednosti lupus antikoagulanta, naspram u čak 45% njih u kojih je lupus antikoagulant ostao pozitivan (3). Sličnu tek nešto višu učestalost spontanog pobačaja nakon 12. tjedna trudnoće u sistemskog lupusa bez antifosfolipidnih protutijela kao i u općoj populaciji, a značajno veću učestalost uz postojanje antifosfolipidnih protutijela pokazala su i druga istraživanja. Perinatalna pak smrtnost jako ovisi o aktivnosti bolesti prije trudnoće, učestalosti prijevremenog poroda i pogoršanju bolesti tijekom trudnoće .
Antifosfolipidna protutijela
Tijekom posljednjih 25 godina nadjen je niz protutijela koja se vežu na negativno nabijene fosfolipide membrana. Najčešća od njih su lupus antikoagulant i antikardiolipinska protutijela, danas medjutim poznajemo i protutijela koja vežu protein C, protein S i prirodni placentarni antikoagulant, anexin V. Mogu pripadati protutijelima klase IgG, IgM ili IgA. Premda se mogu naći i u posve zdravih osoba, nerijetko uzrokuju antifosfolipidni sindrom, bolest koju prate ponavljanje venske i/ili arterijske tromboze, trombocitopenija i nepovoljna reprodukcijska anamneza . Ova protutijela vežu se direktno na kardiolipin ili proteine koji vežu fosfolipide kao npr. beta2 glikoprotein I, protein C, S ili anexin V . Normalno beta2 glikoprotein I veže se uz negativno nabijene fosfolipide aktiviranih trombocita i onemogućuje pokretanje koagulacijske kaskade daljim vezanjem faktora XII i kompleksa protrombinaze. Ako je beta2 glikoproteina I vezan antikardiolipinskim protutijelom lanac koagulacije pokreće se neometano. Beta 2 glikoprotein I nalazi se u visokim koncentracijama na površini sinciciotrofoblasta, pa se njegovom neutralizacijskom protutijelom remeti implantacija. Protutijelo koje veže protein C ili S uzrokovat će arterijske i venske tromboze, vezanje anexina V dovodi do pokretanja koagulacije i tromboze u interviloznom prostoru (8). Dodatno, antifosfolipidna antitijela mogu direktno oštetiti trombocite, endotel i stanice sinciciotrofoblasta, mogu remetiti stvaranje vazodilatacijskih prostaglandina u decidui, remetiti fibrinolizu itd.
Lupus antikoagulant ne veže negativno nabijene fosfolipide direktno već se veže uz protrombin vezan uz fosfolipide.
Antifosfolipidna protutijela stvara oko 30-50% pacijentica oboljelih od sistemskog lupusa. U njih su tada učestale tromboze, neurološke poremetnje i trombocitopenija. Ova su protutijela česta u žena koje su imale habitualne pobačaje, intrauterinu smrti djeteta, endocarditis, postporodni miokarditis, temporalni arteritis, vazookluzivne bolesti koje napadaju razne organe, posebno bubreg . Ova protutijela u niskom se titru mogu naći i u zdravih žena i u žena koje su imale normalne trudnoće. Medjutim, njihova povezanost s brojnim nepovoljnim ishodina trudnoće toliko je značajna da se danas preporučuje odrediti antifosfolipidna protutijela u žena s nepovoljnom reprodukcijskom anamnezom.
Antifosfolipidni sindrom
Kombinacija antikardiolipinskih protutijela i/ili lupus antikoagulanta s jednom ili više kliničkih komplikacija, poznata je kao primarni antifosfolipidni sindrom. Fosfolipidni sindrom može komplicirati sistemski lupus eritematodes i tada je to sekundarni antifisfolipidni sindrom. Mnoge bolesnice imaju antifosfolipidni sindrom, a da istodobno nemaju sistemski lupus. Nadjena protutijela smatraju se biljegom visoko rizične trudnoće. Mnogi nepovoljni ishodi posljedica su nepravilne implantacije i placentacije, a to potvrdjuje kako je poremećena funkcija posteljice najčešći razlog poremetnjama trudnoće u trudnica s primarnim i sekundarnim antifosfolipidnim sindromom.
U liječenju trudnica s antifosfolipidnim sindromom primjenjuje se najčešće kombinacija niskih doza salicilata i heparina, liječenje imunoglobulinima, a katkad i imunosupresivno liječenje. Opasnost ponovljenih tromboza je izrazito visoka . Zbog toga trudnice moraju primati preventivne doze nefrakcioniranog ili frakcioniranog, niskomolekularnog heparina. U koliko su prije trudnoće primale varfarin, prelazak na medikaciju heparinom mora se obaviti do 6.tog tjedna trudnoće kako bi se spriječila varfarinska embriopatija. Profilaksa heparinom nastavlja se tijekom i nakon poroda, kada je ponovno moguće nastaviti profilaksu varfarinom.
Liječenje sisteemskog lupusa tijekom trudnoće
Lupus je neizlječiva bolest čiji se tijek može modificirati lijekovima. Bolovi u zglobovima i poliserozitis može dobro odgovoriti na simptomatsko liječenje nesteroidnim antireumaticima. Ostale tegobe liječe se kortikosteroidima. Posebno teški oblici bolesti liječe se imunosupresivima i citotoksičkim sredstvima koje je kod teškog oblika bolesti opravdano primijeniti i tijekom trudnoće. U bolesnica s antifosfolipidnim protutijelima liječenje kortikosteroidima tijekom trudnoće danas je, medjutim odbačeno kao nedjelotvorno i potencijalno opasno Istraživanja posljednjih godina pokazala su kako je u tih trudnica liječenje kombinacijom nesteroidnih antireumatika, npr. aspirinom uz heparin značajno unaprijedilo perinatalni ishod . Najnovija pak izvješća potvrdjuju kako je liječenje niskomolekularnim heparinom djelotvornije od liječenja nefrakcioniranim heparinom. Jedna randomizirana studija pokazala je dvostruko bolji učinjak dalteparina u usporedbi s nefrakcioniranim heparinom , a slični su i rezultati opservacijskih studija . U trudnica s ponavljanim gubitcima trudnoća uprkos navedeng liječenja može se pokušati mjesečnim aplikacijama imunoglobulina , plazmaferezama ili interleukinom 3 .